雙側前列腺活檢對活躍監測人群的影響

雙側前列腺活檢對活躍監測人群的影響

 

摘要

 

背景:

評估在低風險前列腺癌患者的連續經直腸超聲引導活檢中預測主動監測(AS)失敗的因素。

 

方法:

我們評估了2007年至2014年期間在一個學術機構中參加AS的144名連續患者的記錄。低風險入選標準包括PSA <10ng / ml，cT1c或cT2a，等級組（GG）1，<3個陽性核心和單個核心中<50％的腫瘤，其中大多數具有<0.15的PSA密度。 AS重新分類定義為進展為GG≥2,3或更多核心，或核心腫瘤體積≥50％。使用單變量和多變量Cox比例風險回歸分析來確定重新分類的預測因子，并對選擇手術的對照組進行匹配對分析。

 

結果:

130名男性符合納入標準，平均隨訪52個月。重新分級或AS失敗率為38.5%，其中41/50(82%)的患者發現GG≥2例。大部分患者在診斷活檢中有單側病變(94.6%)，但在隨訪中有40.7%的患者發現雙側癌。與單側腫瘤患者相比，雙側腫瘤患者更有可能最終失敗(HR 4.089;P < 0.0001)和早期失敗，無再分類生存期分別為32個月和119個月。在一項配對分析中，211名同時選擇根治性前列腺切除術而非AS的患者中，76%的單側腫瘤活檢患者最終病理診斷為雙側癌。

 

結論:

雙側前列腺癌活檢的發現與早期的重新分類有關。發現雙側病變并不代表疾病的進展，而是更廣泛的疾病的增強檢測，強調了確診性活檢的重要性。

 

研究背景:

目前有15％的男性在其一生中被診斷患有前列腺癌（PC），但由于該疾病導致的死亡風險僅為3％。與其他常見惡性腫瘤如乳腺癌相比，PC患者平均預期壽命損失為1。8年。與其他常見惡性腫瘤如乳腺癌相比，為16.7歲。為了進一步強調這一漫長的自然史，高達45％的患者被診斷為低風險PC 。

主動監測（AS）的基本原理是許多患者患有惰性腫瘤，并且不會立即獲得明確的治療。然而，患者和泌尿科醫生始終關注存在未確診的侵襲性疾病。事實上，30-50％符合AS標準且患有Gleason評分為6的癌癥的患者在根治性前列腺切除術中升級，發現Gleason評分模式為4或更高。隨后，更大的隊列表明，由于Gleason評分升級或腫瘤體積增加（無核心，最大核心受累（MCI）），10-38％的患者在AS期間進行隨訪重新分類。由于疾病進展或重新分類，必須提高識別AS失敗風險較高的患者的能力，以便提供更好的治療方案咨詢和調整監測時間表。此外，尚不清楚AS失敗的患者是否因為發現以前未檢測到的疾病或疾病進展而這樣做。

本研究的目的是分析臨床和病理變量可用于診斷，以確定因素，可以預測重新分類和作為失敗。我們的假設是，活檢顯示雙側腫瘤表明多灶性PC，這可能與初次活檢時單側腫瘤體積大、分期高有關。

 

方法:

隊列定義

我們對2007年至2014年在我們機構實施的AS項目中，一項先前描述的協議驅動隊列患者進行回顧性回顧。這是在廣泛使用MRI進行額外評估之前。AS采用的標準是基于國家癌癥綜合網絡對極低風險疾病的定義，包括PSA < 10 ng/ml、1級組(Gleason 6級)、≤2個癌活檢核、最大核累及(MCI)癌< 50%。86%的患者PSA密度< 0.15，但密度不是我們排除標準的一部分。每年對患者進行一系列活檢，并延遲干預，以預先確定的臨床和病理切斷作為疾病進展的觸發點。這項研究得到了我們的機構審查委員會的批準。

在AS計劃中的144名低風險患者中，14名患者被排除在分析之外：9名未經驗證的活檢，5名患者在經尿道前列腺切除術后被診斷為T1a或T1b。在所有患者中，在進行初始經直腸超聲引導（TRUS）活組織檢查后3-12個月內進行確認性活組織檢查。每個程序獲得12至16個核心活組織檢查。每個方案每3-6個月測試PSA，并在診斷后1年內進行隨訪活檢，然后每1-2年進行一次。由于活檢標準而沒有因AS而失敗的患者一直持續到由于年齡增長或其他重要合并癥而被重新分配到觀察等待（WW）非干預方案。

患者被重新分類（例如失敗的AS標準）并且如果他們在重復活檢中符合以下標準則提供確定性治療（根治性前列腺切除術或放射療法）：等級組升級，≥3個癌癥陽性核心，> 50％癌癥核心參與或臨床進展定義作為比以前發現的更明顯的可觸及的結節或TNM分類的變化。

然后，我們對211名患者進行了單獨的二次分析，這些患者在類似的時間段(2007-2014年)符合同樣的標準，他們的AS評分下降，并選擇了前列腺根治性切除術。所有的病理都是由一名訓練有素的泌尿學病理學家宣讀的。

統計方法

采用Kaplan-Meier法估計重分類時間(失敗)。采用單變量和多變量Cox比例危險回歸分析，評估重新分類和失敗的預測因子。所有分析均使用SAS 9.4軟件(SAS institute Inc.， Cary, NC, US)進行。配對分析用于根治性前列腺切除術和控制年齡、PSA < BMI、前列腺體積和PSA密度的人群。統計支持由格倫·勒沃森博士提供。

 

結果:

患者人群的特征

130例連續性低危PC患者排除AS后的臨床特點見表1。特征包括平均診斷年齡61歲(范圍40-75)和隨訪從最初診斷癌癥52.4米(范圍3-196)，66%的觀察超過3年。在隊列中,兩名患者死于不相關的原因，沒有患者發展為轉移性疾病。

 

大多數隊列分期為cT1c（126分，97％），其中4例（3％）由于DRE異常（cT2a）而被診斷?；€PSA在20％時<4ng / ml，中值PSA為5.08ng / ml（0.52-9.8）。 50％的患者進行了2次隨訪活檢，22％的患者進行了3次，36名患者（28％）進行了4次或更多次活檢。在分析時，77/130名患者（59％）仍然在AS，53名患者（41％）接受治療。在該組中，16名患者選擇選擇性地停止AS并尋求最終治療，而不是由于監測活檢的重新分類而進行治療。

重新分類/ AS失敗

隨訪活檢的重新分類發生在50/130名患者（38.5％），其中大部分由年級進展組成（82％）。失敗的原因僅在于9例患者> 2個核心的癌癥，12例患者GG≥2，兩者均為29例。沒有患者僅根據> 50％核心受累的發現重新分類。在我們的50例AS失敗中，74％（37）接受了治療，其余26％的重新分類患者由于個人偏好（8名患者）或未轉為WW治療新合并癥而未接受治療并留在AS 或年齡增長（5名患者）。在重新分類的患者中，前12個月發生率為40％（20/50），第二年發生率為22％，3年，4年和5年分別為10％，8％和6％。值得注意的是，12％（7分）的監測超過了5年。

根據活組織檢查的側位化重新分類

在最初的活檢中，123名患者（94.6％）患有單側腫瘤負荷;左側和右側疾病的分布相似（分別為59和64），7名患者在初次活檢時有雙側腫瘤（5.4％）。在隨后的活組織檢查中，最初被診斷患有單側疾病的46名患者被發現患有雙側癌癥。在AS隨訪期間，77/130例患者（59.2％）在隨訪活檢（單側腫瘤）中僅繼續在前列腺的同一葉中發生腫瘤，但53/130（40.7％）發現雙側腫瘤。其中，53例最初患有或發展為雙側疾病的患者中，35例（66％）在隨后的活檢中經歷了重新分類，而僅有單側疾病的患者為19.4％（15/77）（圖1）。值得注意的是，最初出現雙側疾病的7名患者，5名在我們的研究過程中被重新分類（71％）。相比之下，46名男性中有29人（63％）最初患有單側疾病，但隨后發展為雙側疾病，同時仍符合主動監測標準，最終未能進行主動監測。

Cox比例危險回歸分析顯示，雙側病變患者比單側病變患者更容易被重新分類并失敗(HR 4.09;95%可信區間(2.22 - -7.53);P < 0.0001)(表2).隨訪一段時間后發現雙側病變的患者(Kaplan Meier分析，圖2)較單側病變患者(分別為32個月和119個月)更早進行重新分類。雙側病變患者1年、2年、5年無再分類生存率分別為0.71、0.55、0.34，單側腫瘤患者無再分類生存率分別為0.93、0.88、0.78。與所有其他臨床病理特征相比，雙側癌的存在是導致AS失敗的最有力的再分類預測因子。

 

非常低風險的患者選擇根治性前列腺切除術，并在最初的單側活檢陽性，通常有雙側腫瘤的最終樣本。

然后，我們對211名患者的單獨隊列進行了額外的分析，這些患者在相似的時間內（2007-2014）符合低風險AS標準，但選擇根治性前列腺切除術作為主要治療（表3）。在診斷活檢時，這些患者中有186例患有單側腫瘤，而25例患有雙側腫瘤（分別為88.2％和11.8％）。在診斷性活檢中有單側疾病的患者中，73.1％（136/186）被發現患有pT2c（最終病理學上的雙側疾?。?，而24.7％的患者被發現患有真正的單側疾病，pT2a / b。大多數患有活檢雙側疾病的患者也被發現在最終病理上有雙側腫瘤（88％）。手術后，90名患者（42.6％）在最終病理標本上升級，大多數升級為3 + 4（80/90）。與單側腫瘤患者相比，活檢雙側腫瘤的患者在根治性前列腺切除術中的陽性邊緣率并不高（p = 0.37）。

 

為了控制年齡偏差，在接受手術的低風險患者和基于年齡，PSA，BMI，PSA密度和前列腺體積的AS隊列之間進行匹配對分析（表4）。比較111對配對，大多數患者（75.8％）在活檢時有單側疾病，在最終病理學上診斷為pT2c疾?。ū?和6）。

 

討論:

根據目前的建議選擇AS患者是由臨床和病理特征指導，這些特征表明患者有一個小的，器官受限，分化良好的腫瘤如果被發現有病理指征建議患者被標記為AS失敗腫瘤正在進展（重新分類），包括增加腫瘤體積（增加癌癥核心數或增加活檢核心內癌癥體積）或Gleason評分升級。定期重復活檢在重新定義風險和重新分類患者方面發揮著關鍵作用。監測隨訪期間的負性活檢發生在21-52％的患者中，之前的研究表明，這些無后續活檢癌癥的患者疾病進展風險降低了53％。目前正在努力提高前列腺活檢的診斷率，并確定可預測AS失敗風險較高的患者的因素，以便提供有關治療方案的更好咨詢并避免不必要的干預。

在我們的AS隊列中，我們發現，與單側病變患者相比，初次活檢或監測活檢的雙側腫瘤患者在隨訪期間更早、更頻繁地被重新分類為隨訪期更長(分別為66%和19.5%)。這種風險隨著時間的推移而增加(圖2)。發現雙側病變比包括PSA密度在內的其他臨床特征具有更高的主動監測失敗率。大多數人群的PSA密度較低(< 0.15)，這使得它在該人群中作為失敗的較弱指標。這一發現得到了一項研究的支持，該研究將活檢中雙側前列腺癌的存在與> 50% MCI交換，作為排除作為借口標準的一個原因，表明在預測臨床意義重大的前列腺癌方面表現良好。這些發現表明,雙邊的疾病是臨床上重要的和廉價的方式風險分層患者進入(圖2)。雙邊腫瘤的存在可用于咨詢患者和觸發進一步評估由于這組患者的高失敗率。

在我們的分析中，活檢時的雙側疾病是預測AS失敗的最強參數，優于其他因素，包括癌癥核心數，MCI和PSA密度。其他研究評估了PSA動力學，以確定該參數是否可用作干預的觸發因素。例如，在PRIAS研究中，最大的正在進行的前瞻性研究中，PSA倍增時間<3y是干預的觸發因素。但是，Klotz等人。在2009年停止使用，并未用于其他較大的隊列，如約翰霍普金斯AS組或加州大學舊金山分校。還有一些暗示性數據表明，PSA密度可以作為長期時間段重新分類的強預測因子，但需要更多的研究來證實這些發現。在我們的數據中，PSA密度的表現不如雙側癌的檢測效果可能是由于大多數（86％）患者的PSA密度<0.15，因此僅評估了有限的范圍。

一個重要的問題是患者是否因疾病進展而失敗，或者由于在隨后的活檢中檢測到。概念上TRUS活檢雖然是模板化的，但是具有相對低的陰性預測值的程序。在我們對211名符合AS但同時接受前列腺根治性前列腺切除術的患者的同時隊列分析中，73％的患者在最終病理學上患有雙側pT2c疾病。我們的匹配對分析證實了這一點。研究表明，71-80％的低風險患者在進行前期根治性前列腺切除術時最終標本有雙側腫瘤。這表明大多數PC患者具有多灶性雙側腫瘤，即使在選定的低風險人群中也會在TRUS活檢期間漏診。

雖然微調泌尿科醫師使用標準TRUS活檢信息指導治療咨詢的能力很重要，但MRI越來越多地被使用。在我們的主動監測隊列中，42/130（32％）患者在診斷前列腺癌之前進行了前列腺MRI檢查，或作為其隨訪的一部分。最近MRI技術的改進增加了前列腺活檢的產量，但并非全世界的所有從業者都能獲得高質量的成像。為了說明獲得這項技術的限制，日本擁有每百萬人口中最多的核磁共振成像單位（47），其中美國第二（38 up）。這與德國（12個upm），法國（11個upm），加拿大（9個upm），英國（6個upm）和墨西哥（2個upm）等國家進行了比較。在檢測低體積（<0.5 ml）和中等級（Gleason 7）PC時，MRI的靈敏度較低，為63％，但對于更高等級的Gleason> 8 PC，檢測率高達80％。在AS期間使用MRI有助于確定合格性和疾病進展。由于成本和獲取，特別是在服務不足的人群中，這些技術尚未被廣泛采用。  在MRI引導下，有針對性的前列腺活檢可以改善我們對AS患者的管理，并可能在推動活檢計劃的改變或作為附加數據的標準方面發揮重要作用。由于MRI檢查的機會有限，這些顯示雙側活檢陽性風險更高的數據可能有助于指導那些需要進一步放射學評估的患者。

 

結論

在TRUS活檢中發現雙側PC是一個重要的再分類或失敗的預測因素。我們的數據支持在前列腺活檢中使用雙側病變的識別來指導患者對AS的咨詢，因為這些患者更有可能需要重新評估MRI或盡早重復活檢?？紤]到雙側PC的高發生率出現在具有單側活檢陽性的符合條件的低風險人群中，雙側疾病的發展對這些患者中的許多人來說意味著更好的檢測而不是進展。