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    學術文章

    泌尿系結石成因相關研究進展

    隨著生活水平的提高及飲食結構的改變 , 泌尿系結石的發病率在逐年提高 (我國文獻報道的人群發病率為 1% --5%), 除了其診斷及手術治療的研究有了很大進展外 , 結石的病因及成石機制也在研究之中。但目前泌尿系結石成因目前并不明確 , 本文僅就此做一綜述。
     
    1結石形成影響因素
    泌尿系結石成因復雜 , 其個體因素包括尿路異常、代謝異常和基因的特異性, 而環境因素如地理、氣候、飲食和飲水量等也對其有重要的影響。結石病發病率的差異與性別、年齡、民族和職業有關 , 男性、中壯年及腦力勞動者結石發病率較高, 民族分布的差異推測可能由于飲食習慣不同所致。
    1.1代謝異常因素目前結石發病機制的研究重點多為各種代謝紊亂 , 如包括腎小管酸中毒在內的各種代謝病所致的高鈣尿、高尿酸尿及高草酸尿、高尿磷等尿液異常與各結石成分之間的聯系, 力圖證實這些因素與結石形成的關系。Mah-moud 等[4]通過臨床研究證實復發性尿結石患者尿液中高尿酸和高尿鈣是最常見的尿液異常, 結石患病風險隨濃度的升高而增加 , 而尿酸可以促進草酸鈣結石的發病率。但是當尿鉀濃度升高時 , 結石成石風險降低。目前認為了解復發性尿路結石患者的代謝異常 , 包括通過尿液分析或者結石成分分析等方式 , 進而可以通過控制飲食和采取適當的方法來降低結石復發風險。何群等總結了結石成分分析及代謝異常情況分析 , 從中也可看出各代謝異常之間有合并 , 且跟蹤隨訪發現合并代謝異常者復發率明顯高于無代謝異常者, 且合并 4種代謝異常者復發風險較高。孫西釗等里詳細闡述了尿液中鈣、草酸鹽、尿酸、磷酸鹽和胱氨酸等物質代謝異常及常見致病原因、分型。
    1.2尿路異常尿路異常包括泌尿系結構異常及泌尿系感染等異常情況 , 尿路結石合并泌尿系畸形約占泌尿系結石的 9%--30%, 其中以兒童最為多見。通常認為, 尿路畸形可引起尿液潴留進而導致泌尿系感染 ,可合并結石 , 且通常為感染性結石。 Jamila 等 [6]對 34例結石合并尿路畸形的兒童患者進行研究 , 其中有 13例合并感染。但是相對于尿路畸形的發病數量, 結石的發病率很低, 所以在考慮尿路畸形致病的時候也應注意其他個體因素的影響。
    有些學者指出 , 磷酸鹽結石與代謝疾病所致的結石機制是完全不同的 , 認為對于這些結石而言炎癥通常是結石的致病原因而非結石所致。泌尿系感染引起的結石約占 10%15%, 近年來大家也逐漸注意到, 不僅僅是感染性結石 , 普通結石如草酸鈣結石的尿培養也可以是陽性的。有學者對上尿路結石患者術前進行中段尿培養, 術中取腎盂尿 , 同時用棉拭子取結石表面細菌進行細菌培養 , 發現感染結石的陽性率要顯著高于非感染性結石。培養出的菌種主要是表皮葡萄球菌及大腸桿菌等 , 并且證明感染結石的菌種不是來自尿液而是來源于結石本身。指出細菌可以作為結石成核的基質的核心 , 可誘導磷酸鈣的沉積 , 促使尿鹽結晶的生長 , 并且促進結石發生。目前通常主張對感染性結石術后的患者應用長期的抗炎治療, 有學者稱結石術后抗感染時間需達到3 --6個月。不僅可以預防膿毒血癥 , 也可以預防結石的復發。
    1.3遺傳因素有臨床資料 [11]證實家族中有泌尿系結石患者 , 其余成員的結石患病風險高于普通大眾。結石發病為一多因素影響疾病 , 目前已發現的相關致病基因已超過 30個。而男性攜帶致病基因(≥ 3個) 少于女性 (>4個 ) 即可發病。故理論上 , 男性人群發病率應高于女性。多基因遺傳病具有累積效應 ,故家族中患病人數越多 , 提示致病基因攜帶幾率越高 , 故家族成員患病風險也較高。而有其他一些基因可影響結石的發生, 引起特發性代謝異常, 如特發性高草酸尿、特發性胱氨酸尿等 , 從而促進結石的發生 , 但機制尚未明確。
    2分子學發病機制
    葉章群教授提出了泌尿系結石成石簡要過程 :飽和-過飽和-成核-結晶生長-結晶聚集-結晶停留-結石形成 , 尿液的過飽和為始動因子。并且指出結石形成的三個影響因素:尿動力學改變、尿路上皮損傷及尿液的過飽和或結晶形成抑制物的減少。但如果僅以尿液過飽和形成結石來解釋結石形成 , 存在許多矛盾之處。孫西釗指出由于尿液中多種成石成分屬難溶物質, 幾乎所有人的尿液都處于過飽和狀態, 因而如果僅以成石物質濃度過飽和來解釋成石機制, 那么所有人理論上都應患結石 , 因為每個人的尿液中都有過飽和物質的所形成的的結晶體。但事實并非如此。
    而早在 1978年便有學者提出:研究結石形成機制 , 必須首先明確尿液中固定與非固定的結晶體之間的區別及對結石形成的意義。并且指出尿液通過腎臟排出的時間為5-- 10分鐘, 停留時間過短 , 因而游離的結晶體在腎小管管腔內或腎盂內是無法長到足夠大從而形成結石的。近來一些學者發現了結晶體與腎小管上皮細胞之間的相互作用 — — — 晶體與細胞間的黏附及內吞在結石形成過程中發揮了重要作用。盡管結晶的形成對于成石十分重要 , 但是結石的形成更傾向于發生于腎乳頭的間質中的結晶體 , 而非尿液中的游離結晶體。
    結石的成分除晶體外 , 另一組成部分稱為基質。隨著基質中的成分一一被發現, 學者們開始意識到沒有任何一種單一的成分是結石病人罹患結石的完全的病因 , 基質中的每種成分均可能為結石發病的主要原因。 Doyle 等科學家推測尿蛋白為結石成核這一重要階段的因子, 是由于細胞損傷導致蛋白混入結石中而不是由于大分子蛋白的污染。尿液過飽和或者結晶尿又導致調節因子的表達上調。為減少結石的發生率,預防其復發 , 闡明成石機制十分必要。
    2.1結晶體結石結晶體包括同源性結晶體和異源性結晶體。同源性結晶體指由單一的尿液中的分子過飽和形成。而異源性結晶體則有外來物質形成的核心, 這一核心我們稱之為基質。 Boyce 及其同事推測基質在結石形成中占據了重要的地位 , 類似模板 , 與結晶通過化學鍵相連接進而形成結石。蛋白質包裹在晶體外面 , 形成一層不連續的外殼 , 厚度 10 --20nm不等 , 而且有大分子外殼的結晶體在尿液離子及 pH 值變化時不易溶解 , 因而在結石形成中占據了重要地位。
    尿液中有些物質可促進無機溶液中CaOx 晶體成核 , 有些像鋁對應于結晶形成則沒有影響。也有許多研究表明很多種尿蛋白可以抑制 CaOx 結晶的生長和聚集。如 THM [21]可以促進 CaOx 晶體的聚集 , 也可以對結晶沉積無影響 , 這取決于外周環境條件。電解質和蛋白可以抑制晶體的形成 , 但是當結合到表面是亦可以作為促進因子[22]。由于離子間張力的存在 , 尿液中的大分子使得成石過程更為復雜。大分子的作用是多種多樣、無法預測而且相互矛盾的。最重要的是 , 他們的作用是不可修正的。對于各種分子在成石過程中的作用會陸續得到闡明。
    2.1.1結石結晶體的形成尿液中物質過飽和引起粒子的形成 , 繼而形成結石。過飽和是在尿液中或溶液中形成結晶的驅動力。抑制因子能夠使得在溶液中鈣鹽濃度相對純溶液達到更高。如果結晶形成的抑制因子沒有起作用, 導致的結果便是結石的形成。結石患者相較于非結石患者傾向于分泌更飽和的尿液。
    2.1.2結晶成核過飽和的尿液形成結石的第一步成為成核。這個過程始于結晶體附著于固體的核心, 這個界面一般為外來物質 , 稱為異源性成核 , 如上皮細胞受損所形成的的細胞碎片、尿液管型、紅細胞及基質等?;蛘弋斈蛞褐谐霈F一種以上的成分時 , 一種成分可以附著在另一種成分所形成的的界面上 , 這也可以解釋尿路結石為什么多不為單一成分。粒子更傾向于在這種異源性核上附著。這種成核一旦形成并且錨定 , 在較低濃度的時候便可以形成結石。腎小管上皮細胞受損可以為異源性成核提供核心物質。體內、外實驗均證實當高濃度草酸可使上皮細胞膜破裂 , 細胞降解產物為結石成核提供了極佳的核心
    2.1.3結晶生長一旦晶體核達到一定體積而尿液仍處于過飽和狀態 , 晶體仍會繼續生長。這個過程叫做晶體的生長。晶體生長是結石形成的先決條件。但是也有爭議 , 即便是在沒有抑制因子作用下以2mm/min的速度生長, 形成結石的幾率也是很小的。
     
    2.1.4結晶聚集溶液中結晶體相互聚集在一起形成大分子物質的過程稱為聚集。如果僅靠結石結晶這一單一機制 , 結石通過腎臟的時間又過短 , 結石不足以長到能夠堵塞腎小管的體積。因此 , 結石形成中的更重要的步驟被認為是晶體聚集。晶體的聚集對粒子的體積有相當大的影響, 聚集的晶體在尿液中和腎結石中十分常見。晶體聚集有多種因素有關 , 推測異源性晶體化合物有多個結合位點, 例如 THM 或者其他大分子 , 可以黏附到晶體表面。
    2.2晶體與細胞間的相互作用許多學者認為晶體-細胞間的相互作用為尿液中結石形成的始動因子 ,動物模型和組織培養為這一理論提供了實驗支持。尿液中許多大分子物質對對含鈣結晶附著具有十分重要的影響 , 如黏多糖、糖蛋白、尿酸和草酸 , 可以阻斷 COM 晶體在細胞膜上的附著。一旦結合 , COM 和羥磷石灰石晶體能夠快速被上皮細胞內吞。一旦晶體與細胞結合 , 其他的晶體會更容易繼續結合 , 進而引起正反饋從而形成結石。 CaOx 尿結石的形成始于高草酸尿和腎內和隨之形成的結晶尿和在腎內的沉積。2.3腎小管上皮細胞的損傷曾有學者 [18]觀察到草酸與含鈣結晶對腎小管上皮細胞有損傷作用。上皮細胞為應對高草酸尿與含鈣結晶而釋放增多的尿酶 , 結晶體之間的相互作用也加強。晶體-細胞間的相互作用導致晶體從管腔內突入基底膜的外側。一旦進入上皮細胞之下 , 結晶便黏附到基底膜而錨定到腎臟內面。結晶體錨定在腎小管上皮細胞的基底膜 , 然后與其他晶體聚集并通過上皮至腎乳頭的表面 , 突出形成腎結石進一步生長的一個平臺。因而含鈣結晶或草酸離子與腎臟上皮細胞之間的相互作用是泌尿系結石形成中的一個重要因素。體外培養的腎小管上皮細胞在暴露于含鈣晶體后受到明顯損害。高濃度的 CaOx 晶體可使單層 Madin -Darby 腎細胞釋放溶酶體酶、前列腺素E 2增多。高濃度的草酸致腎石病
    的動物模型中 , 腎小管的損傷伴隨氧化鈣 (CaOx) 晶體的出現而出現, 出現酶尿和膜碎片。而當泌尿系感染時尿路上皮亦可出現損傷。
    當腎小管上皮無論何種原因出現損傷時, 尿液成分的變化即為尿液中出現紅細胞、白細胞、細菌及亞硝酸鹽或者蛋白尿。而當腎小管上皮細胞損傷時 , 在成石物質低濃度的情況下 , 結晶體即可附著在上皮細胞之上 , 形成結石。
    2.4單核細胞趨化因子 (MCP -1) MCP -1是非感染性結石形成過程中的關鍵因子 , 為一強效的趨化細胞因子 , 可在腎小管上皮細胞表達 , 吸引單核及巨噬細胞沉積并包繞結晶 , 進而促進結石的產生。其在非感染性結石的成石過程中起到了重要作用 , 是早期的關鍵步驟。推測 MCP -1可能與成石過程中晶體的沉積導致的腎小管上皮損傷、局部炎癥有關。有研究表明當暴露于高水平的 CaOx 和磷酸鈣晶體可通過釋放自由基, 從而損傷腎小管上皮細胞 , 結晶體在此處沉積。隨之而來的炎癥刺激腎小管上皮細胞釋放MCP -1等細胞趨化因子 , 可吸引巨噬細胞局部堆積 , 并且包繞間質內的結晶體。而結晶體多與膜性囊泡及其他細胞降解產物同時出現。
    2.5感染性結石的發病機制感染性結石的成分主要是六水磷酸銨鎂和碳酸磷灰石, 俗稱鳥糞石 , 尿液結晶為棺蓋樣。占泌尿系結石的 10% --30%,其形成依賴于產生脲酶的細菌分解尿素。Hugosson 等人的研究表明感染性結石中僅有48%檢測到了產生脲酶的微生物, 而草酸鈣結石中32%為感染性。由此我們推測感染并不是僅僅發生于鳥糞石 , 而陽性的細菌培養結果也可見于草酸鈣結石。有人提出納米細菌為結石發病的致病菌 , 腎結石術后亦可引起尿路感染。納米細菌非常小 , 可引起包括腎結石的許多種疾病。他們可以為結石提供成核物質 , 結石治療過程中可產生該細菌。
    2.6結石形成的調節因子尿液中存在各種結晶抑制因子, 包括枸櫞酸鹽、鎂、焦磷酸鹽、THP 、降鈣素、尿橋蛋白及葡胺聚糖等 , 對于含鈣結石而言其中主要的影響因子為枸櫞酸鹽、鈉和鎂。尿酸和胱氨酸在尿液中的飽和度主要是受 pH 值影響。尿液中的枸櫞酸為重要的成石抑制因子 , 很多的結石患者表現為低枸櫞酸尿。枸櫞酸可抑制草酸鈣結晶的成核、生長和聚集過程 , 并且可以絡合鈣離子 , 從而降低草酸鈣結石的形成。輕中度枸櫞酸尿多與環境有關 , 而重度多為慢性腹瀉所致。尿酸的溶解度主要受 pH值影響 , 當pH <5.5時 , 尿酸處于非解離狀態 , 易形成尿酸結石 , 而 pH >6.5時 , 尿酸不易形成尿酸結石 , 因此多以尿酸鹽形式存在。
     

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